Nuevas estrategias terapéuticas en Cáncer Gástrico Avanzado


Lunes, 08 de Febrero de 2010


Introducción


El cáncer gástrico es la segunda causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo, con más de 1.000.000 nuevos casos diagnosticados al año. Es el segundo tipo de cáncer mas común en Asia, y el tercero mas común en Sud América y en el sur y este de Europa.
 
Los desenlaces clínicos típicos del cáncer gástrico avanzado o metastático, en estadio IV, incluyen índices de supervivencia sin progresión y supervivencia total que se extiende desde los 3-6 meses a 6-9 meses, respectivamente. Los índices de supervivencia a 5 años son pésimos en los casos en los que la enfermedad esta avanzada, en donde los índices se desploman a menos del 5% [Park, 2006].
 
No existe un tratamiento de referencia regulatorio, mundialmente aprobado en el marco de la terapia de primera línea para los adenocarcinomas gástricos en estadio IV. Las indicaciones clínicas recomiendan agentes basados en platino en combinación con agentes basados en fluorouracilos, como piedra angular en lo referente a terapias de combinación en centros de todo el mundo [Cunningham, 2007]. En la actualidad, capecitabina mas oxaliplatino, es uno de los varios tratamientos de referencia aceptados, en el marco de terapias de primera línea, administradas a sujetos con adenocarcinoma gástrico metastático, localmente avanzado o no operables [Rivera, 2007]

Los receptores del factor de crecimiento epidérmico ErbB2 (Her2) y ErbB1 (EGFR) están asociados con la importancia clínica y de pronóstico, el comportamiento del tumor gástrico avanzado y la respuesta a la quimioterapia.

Alrededor del 22% sobreexpresan la proteína Her2 (son Her2 positivos), mientras que el EGFR se identifica en el 70% del cáncer gástrico avanzado, como máximo. El hecho de que los pacientes no tengan síntomas en las fases iniciales dificulta su detección precoz.

El estudio de las subpoblaciones con cáncer gástrico por intermedio de terapias farmacológicas dirigidas, inhibiendo específicamente las vías oncomoduladoras claves, podría ser una herramienta adicional que abordase las necesidades médicas insatisfechas respecto del cáncer gástrico.

Estudio de Investigación ToGA

La razón fundamental por la que se puso en marcha este estudio fue por la eficacia que este tratamiento selectivo había demostrado anteriormente en cáncer de mama HER2 positivo. Trastuzumab, permite bloquear el crecimiento de las células cancerígenas interfiriendo en las moléculas específicas responsables del crecimiento tumoral.

El ToGA es el primer estudio fase III randomizado que evalúa Trastuzumab en pacientes inoperables con cáncer gástrico HER2 positivo localmente avanzado, recidivante o metastásico. Aproximadamente 3.800 pacientes, la mayoria de Asia y Europa, se sometieron al test para determinar si existía sobreexpresión de la proteína. De éstos, 594 pacientes con enfermedad la HER2 positiva (22%) fueron finalmente incluidos en el estudio.

En el estudio ToGA los pacientes fueron aleatorizados a recibir uno de los regímenes siguientes en primera línea: fluoropirimidina (el 88% recibió Xeloda y el 12% 5-FU) más cisplatino cada 3 semanas, durante 6 ciclos; o bien una combinación de Trastuzumab (6 mg/kg cada 3 semanas hasta progresión de la enfermedad) y fluoropirimidina (Xeloda o 5-FU) y cisplatino durante 6 ciclos.



El objetivo primario del estudio fue demostrar la superioridad en términos de supervivencia global del grupo que recibió Trastuzumab, frente al brazo tratado únicamente con quimioterapia. Como variables secundarias se contemplaron: la supervivencia libre de progresión, la tasa global de respuesta, la duración de la respuesta, la seguridad y la calidad de vida. En el estudio ToGA no se observó ningún efecto adverso nuevo o inesperado. En términos de supervivencia global, el Hazard Ratio fue de 0.74 (CI 0.60, 0.91), con un valor de p altamente significativo (p=0,0046). De acuerdo con los datos obtenidos, Trastuzumab aumentó la mediana de supervivencia global en 2,7 meses (de 11,1 a 13,8). Por su parte, la tasa de respuesta con Herceptin® pasó de 34,5% a 47,3%.
Para los pacientes con altos niveles de Her2, la sobrevida media fue de 16 meses.

En lo que respecta a los efectos colaterales, incluyendo citopenias y vomito, fueron similares en ambas ramas de tratamiento, sin incremento en el riesgo cardiaco, un efecto asociado con Herceptin.

El investigador Eric Van Cutsem, MD, PhD, señaló en la presentación del estudio en la reunión anual de ASCO que hay una necesidad insatisfecha de opciones en el cáncer gástrico avanzado. "Es una justa conclusión decir que [Herceptin] es la primera droga biológica en demostrar un beneficio de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado", dijo Van Cutsem, del Hospital Universitario Gasthuisberg en Lovaina, Bélgica. "Y [Herceptin] en combinación con quimioterapia, es una nueva opción terapéutica para pacientes con HER2-positivo adenocarcinoma gástrico avanzado".

LOGiC - Lapatinib Optimization Study in ErbB2 (HER2) Positive Gastric Cancer: A Phase III Global, Blinded Study Designed to Evaluate Clinical Endpoints and Safety of Chemotherapy Plus Lapatinib

Al combinar inhibidores ErbB, tales como Lapatinib e inhibidores TS, tal como capecitabina, puede lograrse una contribución beneficiosa para los paradigmas de tratamiento actual dado que los datos preclínicos sugieren que Lapatinib administrado únicamente puede hacer decrecer el TS ARNm y es sinérgico con capecitabina en algunas líneas celulares, las cuales pueden contribuir al beneficio clínico [Schwartz, 2004]

La seguridad de Lapatinib y de capecitabina fue demostrada en el estudio fase III (EGF100151), sin superposición de toxicidades exceptuando la diarrea, la cuál resulta controlable. Estos datos tambien revelan que no hay una diferencia significativa en el grado de toxicidad entre sujetos que reciben monoterapia con capecitabina a 2500 mg por dia y la rama experimental de capecitabina 2000 mg por día en combinación con 1250 mg por día de lapatinib.

El estudio EGF110656/TRIO-CIRG 013 es un estudio internacional multicéntrico, doble ciego, y de fase III. Los sujetos serán distribuidos aleatoriamente a una de las dos ramas de tratamiento: CapeOx mas Lapatinib o CapeOx mas Placebo, utilizando una distribución 1:1.
El estado del ErbB2 positivo será evaluado antes de la distribución aleatoria.